热门:【学术前沿】 阻断天然免疫或可治疗“渐冻症”——STING抑制剂有了新的

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以下副本来自bioart，作者victoria bioart。

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肌萎缩性脊髓侧索硬化症( amyotrophic lateral sclerosis，als )，我们常说的“als”是影响运动神经元的神经退行性疾病，已故著名物理学家霍金( 1942-)是als患者。 4%的家族性als患者存在tdp43变异【1】，tdp43是定位于细胞核的dna/rna结合蛋白，但大部分散发性als患者的神经元都存在tdp43在细胞质中的积累【2】。 因此，tdp-43在细胞质中的积累也成为als的重要标志之一，该特征与als患者的神经炎症性细胞因子的特征相关，主要表现为nf-kb和I型干扰素信号通路的上升【3，4】。

最近，墨尔本大学seth l. masters教授实验室在cell杂志上诱导TDP-43 TriGERSMITOC hondrial DNArelease viam PTPTO@A@IVATIVCTEC线粒体CGAA向细胞质释放 相反，使用sting抑制剂h-151可以抵消炎症，改善神经退行性症状。

tdp-43变异诱导神经细胞炎症反应的具体机制尚未充分阐明，但为了明确tdp-43变异是否通过诱导细胞内dna或rna的天然免疫信号通路激活炎症反应，作者首先对mavs (传感器 在基因敲除cgas (传感dna )、sting (传感dna )的mefs中分别表达了野生型tdp-43和als变异( q331k )。 同样，sting抑制剂h-151和cgas抑制剂ru.521也能得到同样的效果。 更重要的是，在来自als患者的ipsc诱导分化的运动神经元中，sting和cgas抑制剂可以完全阻断炎症信号通路。 cgas是细胞内dna的感受器，通过在细胞内结合游离的dna，催化生成cgamp，cgamp与sting重新结合，激活tbk1及下游信号通路。 在als患者脑脊液和上述ipsc诱导分化的运动神经元裂解液中，cgamp水平均高于正常人。 以上结果表明，tdp-43变异通过cgas/sting信号通路诱导神经炎症的发生。

作为天然免疫的重要组成部分，cgas/sting主要有感受侵入细胞的外源dna (细菌dna等)的责任，另外，也有感受来自核dna和线粒体dna等细胞自身的dna的责任，tdp-43是核dna或线粒体dna tdp-43变异主要引起线粒体dna和cgas的结合，但明确了在去除线粒体dna的r0细胞中，tdp-43 q331k变异不能诱导炎症( infb1和tnf的表达)。

那么，tdp-43是如何促进线粒体dna的释放的呢？ 线粒体是双重细胞器，外膜具有高通透性，而线粒体内膜通透性差。 通常，线粒体dna的释放主要是通过线粒体通透性位错孔( mptp )实现的，因此作者进一步验证了tdp-43 q331k变异是否也通过诱导mptp开放实现了线粒体dna的释放。 通过使用mptp抑制剂csa，作者发现抑制mptp可以比较有效地阻断tdp-43 q331k变异引起的线粒体dna释放。 同样，敲除mptp成分蛋白ppid也能得到同样的效果。

那么，在tdp-43变异的als小鼠模型中，是否也存在同样的cgas/sting信号通路激活？ 同时，通过切断cgas/sting信号路径能改善神经退行性症状吗？ 通过分解als模型小鼠prp-tdp-43tg/+ (过表达者tdp-43 a315t变异)，作者发现该模型小鼠中脑内、脊髓内及血清内的cgamp水平高于对照小鼠。

prp-tdp-43tg/+； sting-/-小鼠，作者在敲除sting后发现:1)小鼠发病时间无显着差异。 2 )老鼠的生存明显改善3 )老鼠的鼓平衡实验( rotarod )结果明显改善。 4 )小鼠步态实验( gait )的结果明显改善。 5 )大脑和脊髓的炎症性因子转录水平改善6 )大脑皮质v神经元密度恢复。 最后，作者通过sting抑制剂h-151解决了als模型小鼠prp-tdp-43tg/+，得出了与sting基因敲除类似的结论。 以上结果表明，通过敲除sting或抑制剂阻断sting信号通路，可以比较有效地改善als模型小鼠的炎症信号，恢复神经元数量和功能，恢复小鼠的运动功能。

本研究为tdp-43变异诱导神经炎症提供了完美的机制，系统降解ipsc分化的运动神经细胞、als模型小鼠及als患者样品，tdp-43诱导mptp开放，释放线粒体dna，CGAS 为使用sitng抑制剂介入als患者提供了理论和实验基础。

原文链接

doi/10.1016/j.cell..09.020

参考文献

1. sreedharan，j .，ET AL.( 2008 ).TDP-43 Mutationsinfamilialandsporadicamyotrophiclateralsclerosis .。

2. johnson，b.s .，ET AL.( 2009 ).TDP-43 isintrinsicallyaggregation-Prone，Andamyotrophiclateralsclerosis-Linkedmutationsacce

3. zhao，w .，et al.( ).TDP-43 activatesmicrogliathroughnf-kbandnlrp3inflammasome.exp.neurol

4. wang，r .，et al.( ).activationofinterferonsignalingpathwaysinspinalcordastrocytesfromanalsmousemodel.)

资料来源: bioart

1980-

原标题:“【学术前沿】可以阻断天然免疫或治疗“ALS”——STing抑制剂有新的重要用途”

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